„Harnwegsinfektionen“ hier:
Chronische Pyelonephritis
Bakterielle interstitielle Nephritis
J.E. Scherberich
Inhalt
Pathogenese, dualistisches Pathogentätskonzept
Charakteristische Laborbefunde bei chronischer
Pyelonephritis
Persistieren Bakterien
bzw. deren Antigene in der Niere, so entwickelt sich i.A. eine meist langsam
progredient verlaufende interstitielle Nephritis als klassische chronische
Pyelonephritis (cPN), die bis zur terminalen dialysepflichtigen Niereninsuffizienz
führen kann. Die Symptomatik der cPN ist uncharakterstisch (Müdigkeit, dumpfe
Rückenschmerzen, inkonstant Dysurie, Pollakisurie, subfebrile Temperaturen).
Initiiert wird sie, indem Darm-Bakterien aus der Periuretheralregion an
Uroepithelien und Tubuluszellen adhärieren, begünstigt durch microbielle
fibrilläre (Pili) oder nichtfibrilläre Adhäsine. Pyelonephritogene Stämme
dringen in Uro-und Nierenepithelien, akkumulieren dort, oder, die Zellschranken
überwindend, formieren im Interstitium ”Infektionsstraßen”. Kapselbestandteile
wie O-und K-Antigene, sowie Endotoxin, Peptidoglycan bzw. Lipocheichonsäure
induzieren die Anhäufung unspezifischer und spezifischer Entzündungszellen
(Granulo-, Mono-, Lymphozyten), die über Enzyme, Sauerstoffradikale und
fibrogene Zytokine Nephrone schädigen und bindegewebig transformieren.
Förderlich sind Harnabflußstörungen, Reflux, Uro/Nephrolithiasis,
Schwangerschaft, Diabetes mellitus, humorale und zelluläre Immundefekte,
Immunsuppression (z.B.nach Organtransplantation), Autoimmunphänomene (antigene
Mimikry). Die Diagnose cPN unterstützen: erhöhtes CRP, evtl. Leukozytose,
aktivierte CD14+/16+ Blut-Monozyten (>10%), in Verbindung mit einer
Leukozyturie erhöhte Konzentrationen von Albumin und alpha-1-Mikroglobulin im
Harn, evtl. Granulozytenzylindern, wechselnd positive Harnkulturen mit geringen
Keimzahlen (103-105 /ml Harn), ”typischen” sonographischen und pyelografischen
Kriterien. Die Therapie umfaßt: Sanierung einer möglichen Grunderkrankung, Gabe
nierengängiger Antibiotika nach Antibiogramm (Bolus und Langzeitapplikation),
Induktion wechselnder Harn pH-Werte, i.v. Immunglobuline (IgM, IgG) und
Vakzination mit lyophilisierten uropathogenen Erregern..
chron. Pyelonephritis,
dualistisches Pathogenitätskonzept, Diagnose, Therapie
Intrarenal persistence of bacteria or microbial antigens an interstitial
nephritis may induce the classical type of chronic pyelonephritis (cPN). The
disease slowly progresses and may result in end-stage renal failure requiring
organ replacement therapy. Clinical symptoms are mild (tiredness, dull back
pain, infrequent dysuria, alguria, pollacisuria, subfebrile temperatures).
Pathogenetically cPN stems from bacteria (E.coli, staphylococci, enterococci,
pseudomonas) of the intestinal flora - present at the periurtheral area- which
adhere and colonize uroepithelia and renal tubular cells through fibrillar
(pili) or nonfibrillar adhesins. Adherent bacteria may invase host cells and
transfer into the renal interstitial space. Capsular O- and K-antigens,
endotoxin, peptidoglycane and lipoteichonic acid induce the influx of
inflammatory blood cells which subsequently cause (release of cytokines, oxigen
radicals) nephron damage and tubulointerstitial fibrosis Obstruction, reflux,
urolithiasis, pregnancy, diabetes mellitus, humoral and cellular
immunodeficiencies, immunosuppression, autoimmunological stimuli (antigenic
mimicry) facilitate the development of cPN. Biochemical analyses reveal
elevated CRP, leucocytosis, increased CD14+/CD16+ blood monocytes (>10%),
leucocyturia, albuminuria, elevated alpha-1-microglobulin excretion, and white
cell casts. Urine cultures disclose ”low-count”
bacteriuria (102-105 cells/ml), ”typical” ultrasound and i.v. urographic signs
of cPN. Therapy includes treatment of underlying disease, antibiotics according
to resistogram (bolus and longtime application), urine acidification
(L-methionine), i.v. immunoglobulins (IgM, IgG), and oral vaccination applying
lyophilized uropathogens respectively.
chronic pyelonephritis, host-germ dual pathogenesis, diagnosis, treatment
Quintessenz: Die klassische
chronische Pyelonephritis (cPN) beruht auf der epithelialen Adhärenz, renalen
Invasion und Persistenz nephropathogener Erreger, ist langsam progredient, bei
uncharakteristischer Klinik. Auszuschließen sind u.a. Urolithiasis,
Obstruktionen, Diabetes mellitus, Harnwegsanomalien, Nierendysplasien,
Stoffwechselerkrankunge, Immundefizienz.. Typisch sind
nichtsignifikante Bakteriurien, Leukozyturie, tubuläres Muster der Proteinurie
mit erhöhter alpha-1-Mikroglobulinausscheidung, unregelmäßig breite
Nierenrinde, Kelchhalstenosen/ektasien. Die Therapie umfaßt die oft langzeitige
Antibiotikagabe nach Resistogramm, Sanierung einer Grunderkrankung,
Harnansäuerung sowie die orale Vakzination mit uropathogenen Keimen.
Die chronische
Pyelonephritis (cPN) verläuft klinisch zunächst wenig spektakulär. Damit steht
sie im Gegensatz zu den Symptomen der meisten „unteren Harnwegsinfektionen“
(Blase, Harnröhre betroffen), die eher typischerweise mit Beschwerden
einhergehen: Brennen beim Wasserlassen, d.h. Dysurie und Algurie, häufiges
Wasserlassen (Pollakisurie). Derartigen Symptomen unterliegen 15-20% aller
Frauen mindestens einmal in ihrem Leben. Untere (unkomplizierte)
Harnwegsinfekte heilen i.A. schnell und ohne nachteilige Folgen aus.
In der Vordialyseära
wurde bei urämischen Patienten die Diagnose einer cPN als Ursache der
terminalen Niereninsuffizienz (Urämie) neben der der Glomerulonephritis am
zweithäufigsten gestellt. Die Existenz einer cPN, d.h. einer chronisch
destruierenden bakteriellen Infektion des Nierenparenchyms, ist, unter den
heute verfügbaren medizinischen Möglichkeiten, jedoch gelegentlich angezweifelt
worden. Dies um so eher angesichts wirksamer Breitspektrumantibiotika.
Differentialdiagnostisch ist die cPN von einer rezidivierenden Zystitis,
obstruktiven Nephropathie, Nephrolithiasis, medikamententoxischen Nephritis wie
der Analgetikanephropathie, der interstitiellen Nephritis bei
Systemerkrankungen, Markschwammniere, Nierenbeteiligung bei „incrustierter
Pyelitis ( 32.), oder bei Formen der renal tubulären Azidose, etc. abzugrenzen
( 12 ).
Das klinische Bild einer
cPN besteht unverändert, wenn auch in einer zu früheren Jahrzehnten veränderten
Facette (3-5, 12, 16, 22.). Tatsache ist, daß R. Cotran (Boston Univers.) bei
insgesamt 8% aller in einem Krankenhaus Verstorbener, die einer
autoptisch-pathohistologischen Analyse zugänglich waren, im Nierengewebe
bakterielle Ablagerungen nachweisen konnte.
Welche klinischen
Kriterien müssen für die Diagnose cPN vorliegen, welche Parameter sichern die
Diagnose, welche therapeutischen Strategien bieten sich an ?
Die cPN ist ihrer
Ursprungsdefinition nach infektiöser Genese, ausgelöst durch nephrotrope
„uropathogene“ bzw. ”pyelonephritogene” Bakterien, d.h. Erreger, die Affinität
zu Zellen der ableitenden Harnwege und des Nierengewebes
besitzen (3, 12, 27). Die cPN kommt ein- und beidseitig vor. Eine cPN könnte
sich auch auf dem Boden eines viralen Infekts entwickeln (z.B. Hantaan,
Pumulaviren, Parvovirus B19, Papillomaviren), die das Niereninterstitium und
die Tubuluszellen schädigen oder es sind Pilze beteiligt. Die Keimaszension
über die ableitenen Harnwege in die Niere ist pathogenetisch am häufigsten. Die
primär bakterielle cPN ist herdförmig destruierend. Makroskopisch ist die
Nierenoberfläche gehöckert (weiße „Eiterherde“), oder narbig zerfurcht, das
Nierenparenchym assymetrisch geschrumpft, das Nierenbeckenkelchsystem häufig
erweitert. Eine Sonderform ist die seltene xanthogranulomatöse PN mit
Schaum-und Epitheloidzellen.
Ein Beschwerdebild der
cPN kann zunächst fehlen oder ist uncharakteristisch: Leistungsminderung,
Müdigkeit, Kopfschmerzen, Inappetenz mit Gewichtsabnahme, diffuse (dumpfe)
nicht genau lokalisierbare Rückenschmerzen - als vertebragen fehlgedeutet-
evtl. subfebrile Temperaturen, häufigeres Wasserlassen (Pollakisurie),
Polyurie, Nykturie. Eine Dysurie oder Algurie stehen i.d.R. nicht regelhaft
im Vordergrund.
Prädisponiert für eine
cPN sind Frauen, Schwangere (geringer Uretertonus, verminderte ureterale
Peristaltik), Patienten mit Diabetes mellitus, Pat. mit Systemerkrankungen
unter Immunsuppression oder nach Nierentransplantation, Patienten mit
Harnabflußstörungen wie versikoureteralem Reflux, Nierensteine
(Nephro-/Urolithiasis; Abb.1.), hereditären Anomalien (Doppelniere,
Markschwammniere, unilaterale Verschmelzungsniere, Uterer fissus etc.),
neurogene Blasenentleerungsstörungen.
Auszuschließen ist
weiterhin eine renal tubuläre Azidose Typ I (distal tubuläre
Form), die regelhaft mit rezidivierender Nephrolithiasis kombiniert ist. Eine
renal tubuläre Azidose kann isoliert auftreten (meist angeborene Formen mit
Fanconi Syndrom), oder steht in Zusammenhang mit verschiedenen
Grunderkrankungen (z.B. Plasmozytom, Sarkoidose, Amyloidose; Medikamente)
Die Entstehung einer cPN
hängt nicht nur von der Virulenz der Erreger, sondern auch von humoralen und
zellulären „immunologischen“ Abwehrfaktoren des Wirts ab.
Pathogenese, dualistisches Pathogentätskonzept
Die chronische PN kann,
nach verschiedenen Infektionsmodellen, ”primär” entstehen, muß sich also nicht
über eine akute PN entwickeln. Im Frühstadium der Erkrankung steht dieImbalanz
wirts-und erregerspezifischer Faktoren, verbunden mit Autoimmunphaenomenen ( 3, 4, 22). Letztere beruhen auf möglichen antigenen
Gemeinsamkeiten zwischen Bakterien und Wirtszellen (antigene Mimikry). Die
Wechselwirkung mikrobieller ”Virulenz-Faktoren” mit Membranoberflächenantigenen
von Wirtszellen (Uroepithel, Tubuluszellen) ist für die sog. ”Initiation” der
chronischen PN fundamental (= dualistisches Pathogenitätskonzept (Abb.2):
Pyelonephritogene Stämme haben ein
spezielles Repertoire virulenter Faktoren (30): fibrilläre
(Pili, P-Fimbrien) und nichtfibrilläre Adhäsine, Phagozytose-inhibierende
Proteine (Tra-T), Resistenz-Plasmide (Transposom), ein Enzymbesteck aus
Myeloperoxidasen, Hämolysinen und anderen Zytolysinen, eine Protease
(Metalloproteinase z.B. von Proteus mirabilis), die spezifisch
schleimhautständiges sekretorisches IgA inaktiviert, Proteine und Polysaccaride
mit mitogenen und pyrogenen, d.h. Fieber-auslösenden Eigenschaften (LPS,
Peptidoglycan, Lipoteichonsäure) etc. Als entscheidend für die Haftung der
Keime an den Epithelien der ableitenden Harnwege und Tubulusepithelien werden
filamentäre Oberflächenhärchen, die sog. Pili oder P-Fimbrien angesehen. Die
Bindung ist teilweise kompetitiv durch Zuckersubstanzen (Mannose, Galactose) zu
hemmen.
Beispiel für eine
Erreger-spezifische Virulenz ist die Anwesenheit der Polysaccharid
Kapselantigene K1 oder K5 bei Stämmen von Escherichia coli.
K1-positive E.coli haben eine erhöhte Uropathogenität und schützen
offensichtlich den Keim vor Phagozytose und der natürlichen (erworbenen)
Bakterizidie des Serums. Etwa 11% aller E.coli Stämme, die sich aus dem Harn
von Patienten mit Harnwegsinfekten isolieren lassen, sollen das K1-Antigen
synthetisieren.
Bestandteil gram-negativer Keime
sind O-Antigene, zu denen Lipopolysaccaride (LPS, Endotoxin) gehören. LPS
bindet an einen Rezeptor von Monozyten (Blut) oder Makrophagen (Gewebe). Diese
Bindungsstelle, in erster Linie auf Antigen-präsentierenden Leukozyten, ist
das CD14- Molekül (17, 25); CD14 kommt neben der
membrangebundenen in einer löslichen Form von ca 58 kDa vor (33) . Inzwischen ist bekannt, daß auch Bestandteile Gram-positiver Bakterien
wie Peptidoglycan/ Lipoteichonsäure an den CD14-Rezeptor von Leukozyten
(insbesonders Monozyten, Makrophagen, Granulozyten) binden. Dadurch werden die
Zellen aktiviert und setzen proinflammatorische und fibrogene Zytokine frei,
darunter Interleukin1, Interleukin-6 und Tumor-Nekrosefaktor-alpha ( 17, 26 ).
Fibrogene Zytokine fördern den bindegewebigen Umbau des Niereninterstitiums,
was häufig mit einer fortschreitenden Niereninsuffizienz einhergeht.
Wirtszellen (Uro- und
Nierenepithelien der Tubuli) und immunkompetenten Zellen (Makrophagen, T-,
B-Lymphozyten, Killerzellen) sind fähig, einer bakterielle Zytoadhärenz und
Invasion der Erreger in die Niere entgegenzutreten, d.h. es existiert eine
erworbene und genetisch determinierte ”Abwehrstrategie”. Eine erworbene Form
ist die „natürliche Bakterizidie“ des Serums durch neutralisierende
antimikrobielle Antikörper und Complement. Weitere umfassen u.a.
Effektormechanismen der humoralen und zellulären Immunabwehr sowie:
Wirtsspezifische
Faktoren in der Genese einer chronischen PN: Membrankomponenten auf Nieren
-und Uroepithelien, die Bakterien und ihre Antigene binden können (3, 14-16,
28, 29 ). Die Adhärenz vermittelnden Zellstrukturen
sind Oligosaccharide, z.B. der endständigen Komposition a-D-Gal-(1-4)ß-D-Gal,
wobei Verbindungen zu Blutgruppenantigenen bestehen.
Nach ihrer Adhäsion
können Bakterien die Epithelgrenzen überwinden, in dem sie in die Wirtszellen
penetrieren, sich dort vermehren bzw. ins Niereninterstitium vordringen.
BakterielleFragmente (sog. Persister/Sphäroblasten) können
monate/jahrelang im Nierengewebe fixiert bleiben, umgeben von entzündlichen
Infiltraten und unbeeinflußt von einer antibiotischen Therapie (15, 27 ). In etwa 8% aller Autopsienieren lassen sich
immunhistologisch amorphe, feinschollige im Interstitium abgelagerte
bakterielle Antigene nachweisen. Frauen mit Blutgruppe A oder AB, die
Nichtsekretorinnen dieser Blutgruppensubstanzen sind, sind für
Urogenitalinfekte und cPN empfänglicher, als solche mit positivem
Sekretorstatus. Sekretorisches IgA und IgM sowie das Tamm-Horsfall Uromucoid
(aus dem aszendierenden Teil der Henle`schen Schleife) sind
schleimhautprotektive und hemmen die Kolonisierung uropathogener Keime.
Charakteristisch für die
cPN sind an Gewebsschnitten ausgeprägte tubuläre Atrophien bzw. komplette
Nephronuntergänge mit bindegewebiger Transformation, fokal entzündliche
Infiltrate aus Makrophagen und Lymphozyten, periglomeruläre und interstitielle
Fibrose, ”Kollapsglomerulopathie” (sekundäre Glomerulosklerose), dilatierte
Tubuli der Restnephrone (Pseudo-Strumabild), z.T. mit Akkumulation einer
Tamm-Horsfall-haltigen Matrix. Tamm-Horsfall Uromucoid, aus Zellen des distalen
Tubulus, kann immunhistologisch auch in Glomeruli oder atypisch im Interstitium
(”backleak”, Tubulorhexis, Extravasation) nachweisbar sein. Dieses Phaenomen
liegt häufig bei renaler Obstruktion oder „intrarenalem Reflux“ vor.
Interstitielles TH-Uromucoid soll entzündliche Umgebungsreaktionen zeigen und
mit eine cPN unterhalten.
Die Diagnose einer
chronischen PN stellt sich erst aus des Synopsis bestimmter
Blut-und Harnparameter, sowie über bildgebende Routineverfahren ( 2 ). Auch
über Jahre rezidivierende Harnwegsinfekte mit Dysurie, Algurie und Pollakisurie
dürfen nicht voreilig als cPN interpretiert werden.
Meist erhöht ist im
Serum das CRP (> 0.6 mg/dl), evtl. Leukozytose. Zytokinbestimmungen wie IL6
bringen keine weiteren Vorteile. Bei chronischer Pyelonephritis ist der Anteil
aktivierter Blutmonozyten (CD14+/CD16+) auf über 10% der Gesamtmonozyten
(Median normal bis 8%) erhöht. Bei (bakterieller) Urosepsis möglicherweise
hilfreich: erhöhte Serumkonzentrationen für Präcalcitonin (> 1 ng/ml). Das
Serumkreatinin kann normal oder, in fortgeschrittenen Stadien, erhöht (> 1,3
mg/dl) sein.
Für praktisch alle
Harnuntersuchungen ist die Gewinnung eines Mittelstrahlurins (MSU) essentiell.
Diese präanalytische Phase in der Diagnostik ist jedoch schon mit Fehlern
behaftet, da zu vermuten ist, daß nur in wenigen Fällen die Vorgaben zur
richtigen Gewinnung des MSU eingehalten werden :
MSU Gewinnung bei Frauen:
1.) Spreizen der Labien, 2.) Innere Vulvaregion wird mit Seife gewaschen 3.)
Wischen der Harnröhrenöffung mit einem feuchten Tuch (z.B. Gaze) von vorn nach
hinten, 4.) Verwerfen der ersten Strahlportion während der Blasenentleerung 5.)
Auffangen der mittleren Harnportion in steriles Behältnis.
MSU-Gewinnung bei Männern:
1.) Rückziehen der Vorhaut 2.) Eichel (glans penis) mit Seife reinigen, 3.)
Wischen der Harnröhrenöffnung mit feuchtem Einmaltuch (Gaze); 4.) Verwerfen der
ersten Harnstrahlportion während der Blasenentleerung (Miktion), 5.) Auffangen
des Mittelstrahlurins in steriles Behältnis. Gekühlter Transport ins Labor.
Indirekter Test auf
Zellen, Eiweiß, Zucker, Blut (mit Eintauch-Teststreifen):
frisch gewonnene Mittelstrahl-Harnprobe:
im Multiteststreifen zeigt sich zytochemisch ein positives Leukozytenfeld
(Granulozytenesterase +), evtl. ist begleitende das Nitritfeld positiv
(bakterielles Folgeprodukt); Fallstricke: Leukozytenesterase eher falsch
positiv, Nitrittest eher falsch negativ.
Der Nitritnachweis ersetzt
nicht die kulturelle Keimzahlbestimmung. Die bei Harnwegsinfekten erhöhte
induzierbare Stickstoffoxidsynthase (NOS) ist die Grundlage eines offenbar
besseren ”Bakterientests”, in dem Nitroblau-tetrazolium in Formazan umgewandelt
wird (21).
Leukozyturie (> 5-10
Leukozyten pro Gesichtsfeld bei 400 facher Vergrößerung), evtl.
Granulozytenzylinder und Rundzellen im Mittelstrahlurin. Rundzellen (=
Nierenzellen, Tubuluszellen) oder „geschwänzte Zellen“ aus den
Übergangsepithelien der ableitenden Harnwege. Künftig möglich sein wird die
automatische durchflußzytometrische Differenzierung des Harnsediments und frei
suspendierter Zellen einer Harnprobe.
Weiterhin:
niedrigosmolaler Harn (Konzentrierungsdefekt), vermehrte Bicarbonatausscheidung
(eingeschränkter Basensparmechanismus durch tubuläre Läsionen) und eher
alkalischerHarn-pH als Folge einer renal-tubulären Azidose (Typ I)
oder einer Keimbesiedelung mit z.B. Proteus mirabilis oder bestimmten Isolaten
von Klebsiella pneumoniae.
Als Virulenzfaktor
produziert Proteus das Enzym Urease, die Harnstoff hydrolysiert und Ammoniak
bildet (Harn-pH > 6). Alkalischer Harn-pH begünstigt die
Präzipitation von Magnesium-Ammonium-Phosphat (Struvit) und Kalcium-Phosphat
(Apatit), und damit die Steinbildung.
Die bakteriologische
Harnanalyse (z.B. Eintauchnährböden) führt bei cPN selten zu ”signifikanten”
Keimzahlen Typisch sind eher Keimzahlen zwischen 104 –
105 Keime/ml Harn (sog. „low count bacteriuria“).
Davon zu unterscheiden
sind andere Gründe, die geringe Keimzahlen im Harn erwarten
lassen:
- niedriger Urin-pH
- hohes Harnvolumen
(Polyurie)
- langsames
Bakterienwachstum
- Anwesenheit
antimikrobieller Substanzen (positiver Hemmtest durch Antibiotika)
- wechselnde
„Krankheitsaktivität“
Werden stets identische
Stämme aus den Harnproben kultiviert, so handelt es sich um eine rezidivierende
cPN (”relaps”), wechselt dagegen der Erreger, so liegt eine Neuinfektion vor. Die
Überprüfung des antibakteriellen Resistenzspektrums ist obligat (Antibiogramm).
Mykoplasmen, Mykobakterien, Anaerobier und Pilze werden mit Universalnährböden
nicht erfaßt, sondern erfordern selektive Methoden. Die Untersuchung auf
Antikörper-beladene Bakterien als Beleg für das Vorliegen einer oberen
Harnwegsinfektion (cPN) hat sich nicht etabliert.
Die Art
der an einer cPN beteiligten Keime ist nicht zu vergleichen mit dem Spektrum,
wie es z.B. bei ambulant erworbenen unkomplizierten Harnwegsinfekten vorkommt.
Während hier E. coli überwiegt, sind bei cPN eher „sekundär pathogene Erreger“
zu erwarten: Enterokokken (Enterococcus faecalis); Proteus mirabilis,
Klebsiellen, Pseudomonas aeruginosa , Serratia, Staph aureus,
Stenotrophomonas maltophilia etc.
Probenart ist der Mittelstrahl-Harn,
d.h. ein Sekunden nach Beginn der Miktion
aufgefangenes Aliquot eines in der Zeit zwischen z.B. 8.00 und 11.00 Uhr
gelassenen ”zweiten Morgenurins”. Zur Präanalytik vergl (2, 18, 24).
Ausschlaggebend für die
Diagnose einer cPN ist der Nachweis sog. tubulärer Proteine (Mikroglobuline),
insbesonders des alpha-1- Mikroglobulins, einem pH-stabilen
Serumprotein vom Molekulargewicht 31.000 Dalton. Sind die Nieren im Rahmen
einer oberen Harnwegsinfektion relevant beteiligt, so liegt
die Ausscheidung von alpha-1-Mikroglobulin deutlich über 14 mg/ Gramm
Kreatinin, oft bis 300 mg/gr. Kreatinin und mehr. Ungeachtet einer normalen
Albuminkonzentration im Harn (< 20 mg / gr. Kreatinin) findet sich bei cPN
in der SDS-Polyacrylamid Gelelektrophorese ein oft ausgeprägtes
Eliminationsmuster kleinmolekulärer Serumproteine = komplett tubuläre Form der
Proteinurie (s.u.).
Tubulusenzyme, wie z.B.
die lysosomale N-acetyl-ß-D-Glucosaminidase (ß-NAG) können bei fortschreitender
cPN als Zeichen des Gewebsumbaus in Harnproben erhöht sein (>5-8 U/gr
Kreatinin).
Die Bedeutung des Ausscheidungsmuster
von Eiweißen im Harn in der Diagnostik verschiedener Erkrankungen der
Niere wird unter www.nierenzentrum.de oder unter www.proteinurie.debeschrieben.
Mögliche bildanalytische
Merkmale einer cPN sind: ein- oder beidseitige Nierenveränderungen wie:
unterschiedliche Nierengrößen, unregelmäßige, z.T. grobe Unregelmäßigkeiten der
Nierenoberfläche, lokal verschmälerter Parenchymsaum, fokal hypertrophierte
Arreale, die ”Pseudotumoren” gleichkommen, aufgehobene
Rinden-Mark-Differenzierung, u.U. diffuse Verdichtung der Echotextur,
Kelchzysten, ektatisches Pyelon, Verschiebung des
Parenchym-Pyelon-Verhältnisses (normal 1:2) zugunsten des Pyelons, verstärkte
und unruhige Echogenität des Pyelons und der Papillen, Endstadium der diffus
echodichten kleinen Niere mit ”kleeblattartigem” Profil. Die Unterscheidung
einer “harmlosen Erweiterung” (Dilatation) des Pyelons (Pyektasie) von einer
funktionell relevanten Obstruktion ist hier sonografisch nicht möglich. Bei
Schwangeren ist nach Flüssigkeitsprovokation (Hydratations-Sonographie) erst
die Zunahme einer „Stauung“ (insbesonders der rechten Niere) im B-Bild als
pathologisch zu bewerten.
Die
Ausscheidungs-Urographie gibt weitere Hinweise auf eine cPN: typisch sind
Füllungsdefekte, Kelchverplumpungen, abgerundete Fornices, Kelchhalsstenosen,
Pyektasie, Kavitationen, fehlende Kelchhalsmotilität, Papillennekrosen
(Kontrastmittelringe), kerbige Einziehungen, unregelmäßiges Parenchymprofil. Einbezogen
werden können urodynamische Funktionsprufüngen wie Zystometrie,
Miktionszystureterographie, Elektromyographie etc.
Die Computertomographie
der Nieren bei cPN : indiziert u.a. Verdacht auf
Infektion einer Pseudozyste, perinephritischem Abszess, inkrustierte Pyelitis
(26), unklaren „Regeneratknoten“, PN im Nierentransplantat.
Für die Diagnose
cPN sprechen, bzw. ist nahezu beweisend, die Kombination
einer Leukozyturie, hoher Harn-pH, eine um das mehrfache erhöhte alpha‑1‑Mikroglobulin‑Ausscheidung,
( > 50 mg/ gr. Creatinin) ohne wesentliche
glomeruläre Proteinurie, wechselnd positive Harnkulturen (Keimzahlen ”nicht
signifikant”), sonografische und urografische Besonderheiten, wie beschrieben .
Klagt der Patient über
dys- und algurische Beschwerden, Flanken-/Rückenschmerzen, besteht eine
Leukozyturie, jedoch keine vermehrte
alpha-1-Mikroglobulinkonzentration im Harn und insbesonders kein tubuläres
Muster in der SDS-Polyacrylamid-Gelelektrophorese, so ist eine Nierenbeteiligung
im Sinne einer cPN so gut wie ausgeschlossen.
Wichtigster
Ausgangspunkt einer cPN im Kindesalter sind angeborene Anomalien der
ableitenden Harnwege ( 3, 13 ). Bei 115 Patienten (99 Frauen, 16 Männer) bei
denen in der Kindheit ein vesicoureteraler Reflux nachgewiesen war, fanden sich
überdurchschnittlich häufig Harnwegsinfekte, arterielle Hypertonie (34%),
Proteinurie und Nierensteine (18%). ( 6 ). Ein bilateraler Reflux war mit 63%
häufiger, als ein einseitiger. In 72% war ein oberer Harnwegsinfekt
nachweisbar, bei Frauen siebenmal häufiger, als beim Männern.
Die asymptomatische
signifikante Bakteriurie in der Schwangerschaft kommt in bis
zu 10% aller Graviden vor. Im 1. Trimenon werden bereits bei 5% aller
Schwangeren eine Bakteriurie mit > 105 Keimen nachgewiesen. Aus dieser
Gruppe rekrutieren sich ca 40-50%, die über eine beschwerdearme perakute PN in
eine cPN übergehen. Charakteristisch ist die physiologische tonogene Dilatation
(besonders des rechten Nierenbeckenkelchsystems) der Schwangeren, die erst je
nach Ausfall von ”Provokationsmaßnahmen” als pathologisch einzustufen ist (s.
Sonographie). Uropathogen ist in ca. 86 % der Fälle E.coli. Etwa 12 % der
kultivierten Stämme ist primär gegen Cephalosporine resistent ( 8 ).
Die cPN bei Diabetes
mellitus ist eines der Bilder einer diabetischen Nierenbeteiligung,
häufig vergesellschaftet mit (ischaemischen) Papillennekrosen; diese imponieren
klinisch wie eine ”Nierenkolik” bei Nephrolithiasis (Mikro/Makrohaematurie). In
schweren Fällen ist die Koinzidenz mit einer niereninvasiven Mykose nicht
untypisch.
Im postoperativen
Verlauf nach Nierentransplantation ist fast immer irgendwann
ein Harnwegsinfekt nachweisbar. Die cPN im Transplantat ist jedoch eher eine
seltene Ursache einer Transplantatdysfunktion. Vorherrschend bei
rezidivierenden Harnwegsinfekten sind: E.coli, Staphylokokken, Enterokokken
Streptokokken, Klebsiellen, Pseudomonas. Wiederholte Infekte gehen z.T. mit
einem IgG-Subklassendefekt und verminderter Expression des Endotoxinrezeptor-Moleküls
CD14 auf Blutmonozyten einher ( 17 ). Wird der akute Schub einer
Transplantatpyelonephritis fälschlich als Abstoßungsreaktion mit erhöhter
Immunsuppression behandelt, droht neben der Urosepsis ein Transplantatverlust
z.B. über eine Pyonephrose. Andererseits kaschiert die Immunsuppression die
mögliche Akuität einer Transplantatpyelonephritis (31); zur Urosepsis vergl.
Ref. 30.
Bakterielle Urease setzt
Ammoniak frei und erhöht den Urin-pH : Wechsel eines
alkalischen in einen sauren Harn-pH vermindert die Wahrscheinlichkeit einer
bakteriellen Persistenz, da ungünstigere Wachstumsbedingungen hierfür
vorliegen. Die Ansäuerung des Harns kann erfolgen mit: L- Methionin 500 mg, 3 x
tgl. 1- 2 Filmtabletten. Kontraindikationen sind u.a. Hyperurikämie,
metabolische Azidose, Oxalose, Leberinsuffizienz.
Experimentell und auch
klinisch erprobt: Blasenspülungen mit bestimmten Zuckerlösungen
(alpha-Methyl-Mannosid, Galaktose-Galaktose) sollen eine bakterielle
Zytoadhärenz mindern.
Behandlung nur nach
Antibiogramm; möglichst einleitende stationäre Therapie (parenterale Gabe).
Hierzu gibt es neue Empfehlungen ( 23 ). Kontraindiziert ist eine ”empirische
Therapie”.
Behandlungsdauer: Bei der
unkomplizierten unteren Harnwegsinfektion gilt die Kurzzeittherapie
(„Bolustherapie“) über maximal drei Tage. Dagegen liegt die
Therapiedauer bei unkomplizierter symtomatischer Pyelonephritis (Frauen) bei
wenigstens 2-3 Wochen.
Nach anfänglicher i.v.
Gabe der Antibiotika, kann auf eine orale Applikationsform umgestellt werden
(”switch Therapie”), Dauer je nach Bild zwischen 2 und 6 Wochen, z.B. bei sog.
„Struviten“ (Infektsteine, inkrustierte Bakterien) mit Obstruktion.
Unter Umständen
”Reinfektionsprophylaxe” als Langzeitgabe (Monate, Jahre) von
Trimethoprim-Sulfamethoxazol oder Gyrasehemmern (Ciprofloxacin, Ofloxacin, oder
Levofloxacin (250 mg), die auch Chlamydien-wirksam sind (3, 9, 12,13, 23). Im
doppelblinden Vergleich zu Cotrimoxazol schnitt eine mit Ciprofloxacin ambulant
behandelte Gruppe prämenopausaler Frauen mit unkomplizierter Pyelonephritis und
ohne relevante Grunderkrankungen besser ab, sowohl was die bakteriologischen
Ergebnisse als auch die klinischen Heilungsraten anging (Talan D et al. JAMA,
283; 1583-1590 (2000). Ein Grund waren Cotrimoxazol-resistente E.coli Stämme.
Dosierungen: Ciprofloxacin 2 x tgl. 500 mg bzw. Cotrimoxazol (Bactrim u.a.) 2 x
tgl. 160/800 mg. Die klinischen u. bakteriologischen Daten rechtfertigten eine
Verkürzung der Behandlungsdauer auf eine Woche.
Schon subinhibitorische Antibiotikakonzentrationen,
also nicht-bakterizide niedrigere Dosierungen, sollen ausreichen, chronisch
gegeben, die Synthese adhäsiver Proteine (z.B. Pili) zu beeinträchtigen, bei
gleichzeitig geringeren Nebenwirkungen.
Für Schwangere nicht
geeignet sind Tetrazykline, Sulfonamide, Trimethoprim, Chinolone und
Aminoglycoside, möglich dagegen Penicilline (in Kombination mit
ß-Laktamaseinhibitoren), Cephalosporine, Monobactame, Glycopeptide und
Makrolide.
Ob die Einführung neuer
Streptogramine bzw. Oxazolidinone (Linezolid) die Klinik
Methicillin-resistenter Staphylokokken (sog. MRSA) und Enterococcen entschärft,
ist noch offen, aber wahrscheinlich (7 ).
Bei komplizierten
Verläufen einer cPN, ergänzend zur i.v. Antibiose, empfiehlt sich unter
Umständen die i.v. Applikation hochdosierter auf 37 Grad C temperierter
IgM-haltiger Immunglobulinpräparationen (z.B. Pentaglobin, 4.0 ml/kg
Körpergewicht langsam über 2-3 Std.). IgM vermittelt eine 800- 1000 fach
effektivere Phagozytose von Erregern und Complementaktivierung als IgG. Bei
antibiotikaresistenten Infektionen war die Infusion einer IgM-haltigen
Immunglobulinpräparation hilfreich: bei fieberhaften (und septischen)
Patienten, die bereits unter mehrfacher Antibiose standen, verschwanden unter
IgM-Infusion die Fieberschübe, die Leukozytose, besserte sich der klinische
Zustand und war eine frühzeitigere Verlegung von der Intensivstation auf eine
Allgemeinstation bzw. die Entlassung nach Hause möglich (19 ). Die Indikation
ist für jeden Einzelfall differenziert zu stellen.
Orale Einnahme
lyophilisierter E.coli Stämme (Uro-Vaxom, Uro-Munal, 1 x 1 Kps. a 6 mg morgens
nüchtern) wirkt unspezifisch stimulierend auf die Phagozytoseaktivität von
Granulozyten, die Synthese von sekretorischem IgA (IgM), Interferon und die
Bildung speciesspezifischer neutralisierender antibakterieller Antikörper (1, 20 ).
Charakteristische Laborbefunde
bei chronischer Pyelonephritis
1. CRP >0.6 mg/dl, evtl.
Leukozytose,erhöhte Zahl CD14+/CD16+ Blutmonozyten
(>10% der Gesamtmonozyten).
2. Leukozyturie,
Granulozytenzylinder, gemischte Zylinder, Rundzellen (Tubuluszellen)
3. Teststreifen: 0-30 (100)
mg Eiweiß, Leukozytenesterase positiv,niedrige
Osmolalität, Harn pH> 6.
4. Ausscheidung
kleinmolekularer Serumeiweiße, z.B. alpha-1-Mikroglobulin >> 20 mg/Gramm
Kreatinin im Harn
5. komplett tubuläre Proteinurie
(SDS-PAGE), in Spätstadien zunehmende hochmolekulare „glomeruläre“
Serumkomponenten
6. Harnkulturen (wechselnd
positiv), Keimzahlen 102 - 105 Wiederholt
gleiche Erreger (Relaps) oder neue Erreger
7. positive bildanalytische
Befunde (Sonografie, i.v.Urografie).
Literatur
1. ) Bessler W.G., P.Beck, U. Konetznick et al.: Biological activity of
bacterial surface components. Immunogenicity and immunomodulatory properties of a bacterial extract from Escherichia
coli. Arzneimittelforschung. 41 : 274-279 (1991)
2.) Boege, F., H. Schmitt-Rotte, J.E. Scherberich: Harnwegsdiagnostik in
der ärztlichen Praxis. Dtsch.Ärztebl. 22A, 90: 1653-1667, (1993),.
3.) Fünfstück, R., E. Straube, G.Stein (Hrsg): Harnwegsinfektion, Pabst
Science Publ., Lengerich, 1997
4.) Fünfstück R, Stein G.: Pathogenetische Aspekte der Harnwegsinfektion.
Wiener med Wochenschr. 147: 465-469, (1997)
5.) Koch K.M., H.-P. Schuster (Hrsg): Tubulointerstitielle
Nierenerkrankungen, Internist 37, Heft 11 (1996)
6.) Köhler J., J. Tencer, H. Thysell, L. Forsberg:
Vesicoureteral reflux diagnosed in adulthood. Incidence of urinary tract
infections, hypertension, proteinuria, back pain and renal calculi.
Nephrol.Dial.Transplant. 12, 2580-2587, (1997)
7.) Leclercq, R., P. Courvalin: Streptogramins: an answer
to antibiotic resistance in gram-positive bacteria. Lancet 352: 591-592 (1998)
8.) Millar L.K., D.A. Wing, R.H. Paul, D.A.
Grimes: Outpatient treatment of pyelonephritis in pregnancy: a randomized
controlled trial. Obestr. Gynecol. 86: 560-564 (1995)
9.) Naber K.G., W. Witte, A. Bauernfeind: Therapie komplizierter
Harnwegsinfektionen. Nieren-u.Hochdruckkrankh.
25: 567-571 (1996)
10.) Oelschlaeger,
T.A., B.D. Tall: Invasion of cultured human epithelial cells by Klebsiella
pneumoniae isolated from the urinary tract. Infect. Immun. 65
: 2950-2958 (1997)
11.) Ohkoshi M.,
K.G. Naber, Y. Kawada (Hrsg): International consensus discussion on clinical
evaluation of drug efficacy in urinary tract infection. Infection, 22, Suppl. 1
(1994).
12.) Rastegar A.,
M. Kashgarian: The clinical spectrum of tubulointerstitial nephritis. Kidney
Int. 54 : 313-327 (1998)
13.) Rubin R.H.,
R.S. Cotran, N.E.Tolkoff-Rubin: Urinary tract
infection, pyelonephritis, and reflux nephropathy, in: The kidney, 5th ed (Hrsg
B.M. Brenner), 1996, pp 1597-1654.
14.) Scherberich J.E, K.Schäfer, C. Gauhl, W. Mondorf, W. Sietzen:
Escherichia coli receptors on human kidney brush border membranes. Lancet II , 1181 (1977)
15.) Scherberich
JE, C.Gauhl, G. Jüngst: Bacterial adherence to brush border constituents of
human kidney. In. Pyelonephritits (vol. 4), Losse, H., A.W. Asscher, A.E. Lison
(Hrsg), Thieme-Stratton, Stgt., New York, 72-81,
1980.
16.) Scherberich J.E.: Wirts-und Erreger-spezifische Faktoren in der
Pathogenese der Harnwegsinfektion: Kooperation und Interaktion von E.coli und
Pseudomonas aeruginosa mit Tubuluszellmembranen der Humanniere. In: Stein G, R.
Fünfstück (Hrsg.): Harnwegsinfektionen, pmi Verlag, Frankfurt/M, 91-98, 1991
17.) Scherberich, J.E., R.Lissner, H.G. Kachel, E. Scheuermann:
Immunglobulin-Subklassen Defizienz und veränderte monozytäre
LPS-Rezeptor(CD14)-Expression bei Nierentransplantat-Empfängern: Beziehung zu
chronischen Harnwegsinfekten. Nieren-u.- Hochdruckkrankheiten 25 : 545-548
(1997)
18.) Scherberich J.E: Proteinurieformen in der nichtinvasiven Diagnostik
von Nierenerkrankungen. Bay.Intern. 18 : 80- 88 (1998)
19.) Scherberich J.E.: Klinische Effizienz einer IgA-, IgM-reichen i.v..
applizierbaren Gammaglobulin-Fraktion bei Antibiotika-resistenter Sepsis; In:
Bakterien, Endotoxin, IgM (Eds. E.Ungeheuer, D.Heinrich), Springer Verlag,
Berlin, N.Y.91-104 (1983)
20.) Schulmann
C.C., A. Corbusier, H. Michiels, H.J. Taenzer: Oral immunotherapy of recurrent
urinary tract infections: a double blind placebocontrolled multicenter study.
J. Urol. 150 : 917-921 (1993)
21.) Smith SD,
Wheeler MA, Weiss R.M.: Detection of urinary tract infection by reduction of
nitroblue tetrazolium. Kidney Int. 54 : 1331-1336 (1998)
22.) Stein G, R. Fünfstück (Hrsg.): Harnwegsinfektionen, pmi Verlag,
Frankfurt/M, 1991
23.) Vogel F, Naber KG, Wacha H et al.: Parenterale Antibiotika bei
Erwachsenen.
Chemother.Journ. 8 : 3- 49 (1999)
Ergänzungen:
24.) Kouri T et al.: European Urinalysis Guidelines: Scand J. Clin Lab.
Invest. 60; Suppl. 231 (2000)
25.) Scherberich J.E., Nockher W.A.: Blood monocyte phenotypes and soluble
endotoxin receptor CD14 in systemic inflammatory diseases and patients with
chronic renal failure.
Nephrol. Dial. Transplant. 15: 15, 574-578 (2000).
26.) Scherberich JE: Chronische Pyelonephritis- MMW-Fortschr.Med. 141,
598-602 (1999)
27.) Scherberich,
JE, Jüngst G, Gauhl C, Mondorf W, Schoeppe W: Microbial receptors on human
kidney epithelia: a possible clue in the pathogenesis of bacterial interstitial
nephritis. Prot. Biol. Fluids (Pergamon) 129: 603-606 (1982)
28.) Scherberich JE: Zucker/ Lektin- Wechselwirkungen in der Pathogenese
der bakteriellen Nephritis: J. Clin.Chem.Clin.Biochem. 27; 706-707 (1989)
29.) Mühldorfer I, Hacker J: Pathogenitätscharakteristika potentieller
Infektionserrreger im Urogenitaltrakt: Nieren-u.Hochdrukkh. 28, 78-84 (1999)
30) Zumbrägel A, Feil G, Bichler KH: Urosepsis. Nieren-u.Hochdruckkh. 28,
115-123 (1999).
31.) Scherberich JE, Goßmann J, Kachel G, Scheuermann E: Sepsis-ähnliche
Syndrome bei Patienten nach Nierentransplantation. In: Nierentransplantation
(Eds: Heidbreder, Götz, Heidland), Beck-KG, Straubing,
1994, pp154-176
32) Meria P, Jungers, P.: Encrusted pyelitis: an
underdiagnosed condition ?
Nephrol. Dial. Transplant. 15; 943-945 (2000)
33.) Nockher WA: Untersuchungen des löslichen CD14 Antigens bei
entzündlichen und infektiösen Erkrankungen: Pathobiochemie und diagnostische
Bedeutung.
Dtsch Ges.Klin.Chem. Mittl. 31, 70-71 (2000)
Abbildungen
Abb.1. Nephrektomie bei
chronischer PN, therapieresistenter Urosepsis, schwerer Pyonephrose und
infiziertem Nierenstein (Struvit, schwarz, arretiert im unteren
Pyelon).
Abb. 2 Erreger – Wirt –
Netzwerk
Abb. 3: Ultraschallbild
bei chronischer PN beidseits; rechte Niere mit aufgehobener
Rinden-Mark-Differenzierung, welliger Oberfläche, verbreitertem zentralen
Pyelonreflexband, unregelmäßige Kelchreflexe. Serumkreatinin 1.5 mg/dl,
komplette tubuläre Proteinurie, Leuko- zyturie,
alpha-1-Mikroglobulin 122 mg/gr.Kreatinin (normal bis 12 mg/gr.Kreatinin)